Анализ хромогранин

Анализ на хромогранин А: расшифровка

Хромогранин А (ХгА) — это белок. В его структуре 439 аминокислот. Данный протеин производится в клетках нервной и эндокринной систем.

Для чего проводится анализ на хромогранин А

Тест на хромогранин А помогает в диагностике опухолей

Определять концентрацию ХгА полезно при работе с нейроэндокринными опухолями (НЭО). Этот полипептид можно найти независимо от того, выделяет новообразование гормоны или нет.

Метод чувствителен на 83% и специфичен на 96%. У идеального анализа эти показатели равны 100%, но такая характеристика встречается редко. Параметры в 83% и 96% означают, что тесту можно доверять.

Это не скрининговое исследование. Оно не используется рутинно у здоровых людей. Анализ проводят при подозрении на наличие опухоли. Тест делают, чтобы узнать, помогает ли назначенное лечение. Также исследование помогает сделать прогноз, т.к. насыщенность крови хромогранином А зависит от стадии болезни.

Показания и противопоказания

Исследование помогает в диагностике инсуломы

Кровь на хромогранин А сдают, чтобы определить:

  • природу опухоли,
  • рецидив новообразования,
  • качество лечения,
  • прогноз.

Выяснить концентрацию хромогранина А нужно при следующих опухолях:

  • феохромоцитома,
  • нейробластома,
  • ганглионеврома,
  • ганглионейробластома,
  • медуллобластома,
  • гастринома,
  • инсулинома,
  • глюкагонома,
  • ВИП-ома,
  • соматостатинома,
  • карциноидный синдром,
  • опухоль паращитовидной железы,
  • медуллярный рак щитовидной железы.

Спастические боли — не специфический признак опухоли

Заподозрить НЭО позволяют приливы. Они случаются у 90% пациентов с данным диагнозом. Приливы стартуют внезапно. Их могут спровоцировать прием алкоголя или психоактивных веществ, физическое, эмоциональное переутомление. Прилив продолжается от пары минут до нескольких часов.

В это время:

  • краснеют кожные покровы лица, шеи, верхней половины туловища;
  • учащается пульс;
  • появляется боль в сердце;
  • повышается давление;
  • начинаются тошнота, головокружение, рвотные позывы;
  • беспокоит боль в животе схваткообразного характера;
  • бывает диарея;
  • затрудняется дыхание.

Противопоказания:

  • менее месяца со дня операции;
  • возраст менее 20 и более 65 лет.

Подготовка к анализу

Пациент должен помнить о подготовке к анализу

Для исследования медсестра берет кровь из вены.

Важно прийти в лабораторию утром, до 12.00. Это нужно, чтобы материал был получен натощак и до проведения каких-либо лечебных или диагностических процедур.

Перед анализом желательно отменить прием всех препаратов. Для этого необходима консультация лечащего врача. Если прервать прием лекарств невозможно, об этом надо сообщить лаборанту.

Чтобы исследование показало достоверные результаты, нужно:

Сроки (до анализа): Действия:
за 24 часа отказаться от алкоголя и психоактивных веществ
за 12 часов не есть (можно пить воду без газа)
за 30 минут не курить
не нервничать и не заниматься спортом

Нормальные значения ХгА

Интерпретация результатов зависит от клинической ситуации

Содержание хромогранина А измеряют в Мкг/л (микрограммах на литр) или нмоль/л (наномоль на литр). Нормальный уровень ХгА — от 0 до 100 Мкг/л или от 2 до 4,5 нмоль/л.

Важно! При наличии подтвержденного онкологического диагноза не рекомендуется опираться на значение 100 Мкг/л или 4,5 нмоль/л. Определение индивидуального базового уровня ХгА в начале заболевания — более корректная тактика.

Повышенные значения: причины

Опухоль надпочечников — феохромоцитома

Основная причина повышенного значения хромогранина А — наличие нейроэндокринных опухолей (полный список см. выше в разделе «Показания»).

Самые высокие показатели ХгА находят при феохромоцитоме, раке щитовидной железы, т.к. это крупные опухоли. Хромогранина А в крови резко становится больше при наличии метастазов или опухолей поджелудочной железы, желудка, кишечника.

При раке предстательной железы, раке молочной железы, раке яичников, мелкоклеточном раке легких концентрация хромогранина А также увеличивается. Эти новообразования не относятся ни к нервной, ни к гормональной системам. Но в них присутствуют клетки, преобразованные в нейроэндокринные.

Что влияет на результат?

Уровень показателя может возрастать при артрите

Уровень ХгА может расти по причинам, не связанным с онкологическими заболеваниями. Например:

  • болезни почек,
  • ревматоидный артрит,
  • атрофический гастрит (типа А),
  • неспецифический язвенный колит,
  • болезнь Крона,
  • сердечная недостаточность,
  • повышенное давление.

Важно! Уровень ХгА превышает норму, если пациент принимает препараты из группы ингибиторов протонного насоса. Их назначают при язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки, панкреатите, ГЭРБ, диспепсии.

Глюкокортикоиды (преднизолон, гидрокортизон, дексаметазон) и блокаторы Н2-рецептора гистамина (ранитидин, фамотидин) также могут исказить результат.

Однако, в этих случаях ХгА повышен не так сильно, как при НЭО.

Значения нормы зависят от лаборатории, проводившей анализ

Нужно знать. Для определения ХгА в лабораториях применяют тест-системы различных компаний. Нельзя сравнивать данные, полученные из тестов разных фирм. Поэтому во время анализа нужно спросить, тесты какой фирмы использует лаборатория. Эта информация пригодится, если следующий анализ придется сдавать в другом центре.

Расшифровка результатов анализа

Исследование дополняет комплексную диагностику заболеваний

Когда пациент приходит за результатом, в лаборатории ему выдают бланк. В этом документе указана выявленная концентрация ХгА в крови пациента и референсные значения (норма). Референтные значения разнятся для мужчин и женщин, людей разного возраста. Для женщин важна даже фаза менструального цикла. Поэтому сравнивать свои результаты с бланком соседа по очереди бесполезно.

Значение ХгА, Мкг/л Значение ХгА, нмоль/л Возможные причины Примечание
0 — 100 2 — 4,5 Отсутствует нейроэндокринная опухоль. Нельзя исключить заболевание на 100%, нужно оценивать анамнез, симптомы и уровни других онкомаркеров.
4,5 — 10 См. раздел «Что влияет на результат».
более 100 более 10 Вероятно наличие нейроэндокринной опухоли. Нельзя определить расположение новообразования. Чтобы узнать локализацию, потребуются дополнительные диагностические процедуры. См. раздел «Что влияет на результат».
Первый анализ – уровень ХгА повышен, второй анализ – уровень ХгА снижен. Лечение оказывает положительный эффект.
Первый анализ – уровень ХгА повышен, второй анализ – уровень ХгА снижен, третий анализ – уровень ХгА снова повышен. Либо неэффективны изменения в терапевтической схеме, либо произошел рецидив и возникли метастазы.

Хромогранин А – лабораторный тест, направленный на определение концентрации в сыворотке крови белка, являющегося специфичным маркером нейроэндокринных опухолей.

Синонимы русские

ХгА.

Синонимы английские

Chromogranin A, CgA, Serum Chromogranin A.

Метод исследования

Иммуноферментный анализ (ИФА).

Единицы измерения

Мкг/л (микрограмм на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
  • Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Нейроэндокринные опухоли – это разнородная группа новообразований, происходящих из клеток так называемой APUD-системы. Эта система представлена рассеянными в различных частях организма человека эндокринными клетками, которые способны вырабатывать биологически активные вещества (например, гормоны и гормоноподобные молекулы). Нейроэндокринные опухоли могут возникать в любых органах, где в норме присутствуют нейроэндокринные клетки: желудочно-кишечный тракт, легкие, вилочковая железа, почки, яичники, простата, щитовидная и молочные железы. Клиническая картина нейроэндокринных опухолей во многом определяется вырабатываемыми ими биологически активными веществами, определение концентрации которых в крови широко используется в диагностике таких новообразований.

Хромогранин А – это белок, вырабатываемый нейроэндокринными клетками и принимающий участие в продукции этими клетками биологически активных соединений. Важно отметить, что не все опухолевые клетки активно вырабатывают гормоны и подобные им вещества, однако сывороточный уровень хромогранина А повышается независимо от этого.

Концентрация хромогранина А в крови человека определяется методом иммуноферментного анализа (ИФА). Принцип ИФА основан на взаимодействии специфичного антитела к хромогранину А, фиксированного на поверхности планшета с хромогранином А, содержащимся в исследуемой сыворотке пациента. При формировании комплекса хромогранин-антитело специальный фермент, добавленный в реакционную смесь, изменяет её окраску. При этом интенсивность цвета пропорциональна концентрации хромогранина А в исследуемой сыворотке. Интенсивность окраски измеряется специальным прибором, который переводит параметры световой волны в цифры, соответствующие концентрации хромогранина А.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики, мониторинга и определения прогноза при нейроэндокринных опухолях.

Когда назначается исследование?

  • Определение концентрации хромогранина А проводится при наличии у пациента симптомов, подозрительных в отношении нейроэндокринных опухолей: так называемые приливы – покраснение кожи лица и шеи, частое сердцебиение, повышение артериального давления и боли в области сердца, схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, диарея, приступы удушья (бронхоспазм). Все эти симптомы обусловлены влиянием на организм вырабатываемых опухолью биологически активных веществ и составляют карциноидный синдром.
  • Помимо первичной диагностики, определение уровня хромогранина А проводят для оценки эффективности лечения и контроля за рецидивом опухоли.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 — 100 мкг/л.

По разным данным, чувствительность и специфичность хромогранина А как маркера нейроэндокринных опухолей составляет от 45 до 95 %. Человек с нормальным уровнем хромогранина А, наиболее вероятно, не будет иметь нейроэндокринную опухоль. Тем не менее на основании нормального результата только этого теста абсолютно исключить заболевание нельзя. Результат определения концентрации хромогранина А должен оцениваться в комплексе с исследованием уровня других опухолевых маркеров, клинической картиной, а также данными визуальных методов обследования.

Повышенный уровень хромогранина А у человека с клиническими проявлениями может указывать на наличие опухоли, но он не специфичен для локализации и морфологического типа опухоли – в группу нейроэндокринных опухолей входят различные по клеточному субстрату и локализации опухоли, хромогранин является общим маркером для них всех. Кроме того, не все нейроэндокринные опухоли вырабатывают биологически активные вещества, соответственно, не всегда повышение хромогранина А будет сопровождаться симптомами карциноидного синдрома. Это ещё раз доказывает, что при выявлении повышенного уровня хромогранина А диагностический поиск должен быть продолжен в целях обнаружения опухоли (определение её локализации при помощи визуализирующих методов диагностики) и проведения биопсии с последующим иммуногистохимическим анализом для установления морфологического типа.

Ниже приведены некоторые опухоли, при которых выявляется повышение сывороточного уровня хромогранина А:

  • гастроинтестинальные опухоли – гастринома, инсулинома, глюкагонома, ВИПома, соматостатинома и др.;

  • опухоли щитовидной (медуллярный рак) и паращитовидных желез;

  • опухоли нервной системы – параганглиома, нейробластома, опухоли гипофиза;

  • опухоли надпочечников – феохромоцитома;

  • опухоли легких – мелкоклеточный рак легких.

Кроме того, повышение хромогранина А может наблюдаться и при других опухолях, которые не входят в группу нейроэндокринных: рак молочной, поджелудочной и предстательной желез, рак яичников.

При интерпретации результатов теста необходимо помнить, что повышение концентрации сывороточного хромогранина А может быть и при других состояниях, не связанных с опухолями (смотрите раздел «Что может влиять на результат?»).

Ряд научных исследований выявил корреляцию уровня хромогранина А с размером и гистологическим типом нейроэндокринных опухолей. Наиболее высокие уровни отмечались при больших и хорошо дифференцированных опухолях (например, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы), также значительно повышенный хромогранин А всегда обнаруживается при гастриноме (хроническое повышение уровня гастрина вызывает гиперплазию нейроэндокринных клеток желудка, которые способны секретировать хромогранин A).

В процессе мониторинга концентрации хромогранина А его снижение на фоне лечения говорит, вероятнее всего, об эффективности терапии. Если же сниженный в процессе лечения уровень хромогранина А начинает расти, скорее всего, имеет место рецидив опухоли.

Что может влиять на результат?

Важно помнить, что уровень хромогранина А в сыворотке крови может изменяться под воздействием различных факторов или патологических состояний, не связанных с нейроэндокринными опухолями. Среди факторов, вызывающих увеличение концентрации хромогранина А в крови, можно выделить:

  • хронический атрофический гастрит (гастрит типа А),
  • длительный прием ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол) или блокаторов гистаминовых рецепторов второго типа (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин),
  • сниженная функция почек,
  • артериальная гипертензия,
  • сердечная недостаточность,
  • ревматоидный артрит,
  • воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона).

Стоит заметить, что хотя при этих состояниях уровень хромогранина А и повышен, все же он значительно меньше того, который наблюдается при нейроэндокринных новообразованиях.



Важные замечания

В настоящее время не существует стандартизированных тестовых систем для определения концентрации хромогранина А. Это значит, что сопоставлять результаты тестов, выполненных диагностическими системами разных производителей, нельзя. При мониторинге пациента с течением времени тесты на хромогранин А желательно выполнять с использованием тестовой системы одного производителя, чтобы можно было сравнивать значения. При переходе на другую тест-систему пациентам должны устанавливаться новые базальные уровни.

Также рекомендуется

  • Нейронспецифическая энолаза (NSE)
  • Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), серотонин в крови и их метаболиты (ванилилминдальная кислота, гомованилиновая кислота, 5-гидроксииндолуксусная кислота) в моче
  • Гастрин
  • Инсулин
  • Глюкагон
  • Соматостатин
  • Кальцитонин
  • Паратиреиодный гормон

Кто назначает исследование?

Онколог, нейрохирург, эндокринолог, андролог, терапевт, врач общей практики.

Литература

Хромогранин А является важнейшим универсальным маркёром нейроэндокринной ткани и различных нейроэндокринных опухолей.
Хромогранин А — гликопротеин, который относится к семейству хромогранинов, являющихся основным компонентом содержимого крупных оптически плотных гранул большинства нейроэндокринных клеток. При специфической стимуляции таких клеток, хромогранины секретируются вместе с пептидными гормонами и нейропептидами.
Хромогранины (из которых хромогранин А является наиболее изученным) играют важную роль в процессах образования, созревания, внутриклеточной транспортировки и экзоцитоза секреторных гранул в нейроэндокринных клетках и нейронах. Кроме того, в результате ферментативного расщепления хромогранинов образуется ряд более мелких пептидов, обладающих различной биологической активностью.
В качестве специфичных маркёров нейроэндокринных опухолей разного происхождения, в рамках комплексной диагностики, обычно используют их специфические продукты (катехоламины и их метаболиты — при подозрении на феохромоцитому, серотонин и его метаболит 5-ОИУК — при подозрении на карциноид, гипофизарные гормоны — при подозрении на опухоли гипофиза и т. п.).
Чувствительность хромогранина в качестве опухолевого маркёра нейроэндокринных опухолей варьирует от 10 до 100% в зависимости от типа опухоли и стадии заболевания. Исследование хромогранина А в сыворотке крови находит клиническое применение, прежде всего, в комплексной диагностике карциноидных опухолей (несекретирующие серотонин опухоли могут сохранять способность продуцировать хромогранин А). Определение уровня хромогранина А может быть полезно в комплексной диагностике феохромоцитомы, нейробластомы, медуллярного рака щитовидной железы, опухолей, происходящих из островкового аппарата поджелудочной железы, и др.
Повышение уровня хромогранина А в сыворотке коррелирует с размером, распространённостью, гистопатологическими характеристиками нейроэндокринных опухолей. Оно ярче выражено при больших, хорошо дифференцированных и метастатических опухолях.
Повышенный уровень хромогранина
Причиной повышения уровня хромогранина А, помимо нейроэндокринных опухолей, могут быть атрофический гастрит, гастриты, связанные с инфекцией Helicobacter pylori (параллельно с повышением секреции гастрина), почечная недостаточность, патология печени (цирроз, хронические гепатиты), доброкачественная гиперплазия и карцинома простаты.
Небольшое повышение хромогранина А отмечали при язвенных колитах и болезни Крона, болезни Паркинсона, ревматоидном артрите, гиперпаратиреоидизме, гипертиреоидизме, сердечной недостаточности, у части пациентов с опухолями, не относящимися к нейроэндокринным (груди, лёгких, желудочно-кишечного тракта и пр.). Следует учитывать, что две группы лекарственных препаратов оказывают значительное влияние на концентрацию хромогранина: ингибиторы протонной помпы и блокаторы H2-рецепторов гистамина.
Показания
В комплексной диагностике и обследованиях пациентов с характерными признаками и симптомами нейроэндокринных опухолей.
Подготовка
Кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 12 часов. Взятие крови производится натощак или спустя 8–14 часов голодания, допустимо днём через 4 часа после лёгкого приёма пищи. Допускается употребление воды без газа и сахара. Накануне сдачи исследования следует избегать пищевых перегрузок.
В случае приёма лекарственных препаратов (наиболее значимы препараты из групп ингибиторов протонной помпы и блокаторов Н2-рецепторов гистамина), следует обсудить с врачом возможность их временной отмены (не менее 3-х периодов полувыведения для ингибиторов протонной помпы). Возможно влияние глюкокортикоидов на результат исследования.

Согласование результатов определения уровня хромогранина А различными тест-системами

Журнал «Экспериментальная и клиническая урология» Выпуск №1 за 2015 год

Сивков А.В., Кешишев Н.Г., Кривенко М.П., Ковченко Г.А., Рабинович Э.З., Никонова Л.М., Ромих Ф.Д.

Хромогранин (Хг) представляет собой кислый гликопротеин, состоящий из 439 аминокислот. Данный гликопротеин присутствует в ядрах большинства нейроэндокринных клеток . Семейство хромогранинов состоит из трех различных водорастворимых кислых гликопротеинов – хромогранин А (ХгА), хромогранин B (ХгB), секретогранин II или хромогранин C (ХгС). По всей длине молекулы Хг распределены основные аминокислотные остатки, особенно ими богат С-конец молекулы. По этим аминокислотным остаткам происходит расщепление молекулы, в результате чего образуются вазостатин и хромостатин. ХгВ сходен по химической структуре с ХгА, но распространен менее широко .

ХгА широко используется в качестве иммуногистохимического маркера нейроэндокринной дифференцировки (НЭД). При наличии стимулирующих факторов происходит высвобождение ХгА, других пептидных гормонов и нейропептидов. В панели маркеров НЭД ХгА обладает наибольшей диагностической ценностью.

ХгА экспрессируется опухолями, имеющими нейроэндокринное происхождение, из различных эмбриональных отделов первичной кишки – верхнего (foregut), из которого дифференцируются бронхи, легкие, желудок, проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки, поджелудочная железа; среднего (midgut), предшественника дистального отдела двенадцатиперстной кишки, тощей, подвздошной, слепой и восходящей ободочной кишки, а также аппендикса; нижнего (hindgut), из которого развиваются дистальные отделы толстой кишки и прямая кишка .

ХгА может повышаться при гастро-энтеро-панкреатических опухолях, нейроэндокринных опухолях (НЭО) поджелудочной железы, синдроме множественной эндокринной неоплазии 1 типа, опухолях мозгового слоя надпочечников, опухоли паращитовидных желез, феохромоцитомах, нейробластомах, некоторых гипофизарных опухолях и др. .

Специфичность ХгА в диагностике НЭО зависит от природы и локализации образования, в некоторых случаях она достигает 100%, например, при метастатическом раке истинно нейроэндокринных опухолей .

В соответствии с рекомендациями Европейского общества по нейроэндокринным опухолям ХгА является обязательным маркером биохимического обследования для диагностики, мониторинга и прогноза НЭО . ХгА характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), бронхолегочной системы (70%), синдроме множественных эндокринных неоплазий (78%). При этом, в различных исследованиях была выявлена зависимость ХгА от распространенности процесса .

Среди факторов, вызывающих ложноположительное повышение ХгА крови, можно выделить:

  • нарушение функции почек ;
  • болезнь Паркинсона, нелеченная гипертензия и беременность;
  • лечение гормонами, в том числе глюкокортикоидами ;
  • хронический атрофический гастрит типа А ;
  • лечение ингибиторами протонной помпы или блокаторами Н2рецепторов .

Чувствительность и специфичность определения плазматических уровней ХгА при различных нейроэндокринных заболеваниях варьирует от 70% до 95%. Наиболее высокие показатели ХгА наблюдают в случае опухолей с выраженной секреторной активностью .

Не существует единого международного стандартизированного подхода к определению ХгА. Коммерческие наборы для определения ХгА отличаются типом используемых антител (моноклональное и поликлональные), а также методом анализа (иммуноферментный и радиоиммунный). Подобные различия в методах неизбежно приводят к неоднородности результатов .

В России официально зарегистрированы две тест-системы определения ХгА: тест-система компании DAKO (Дания) и компании Euro-Diagnostica (ED Швеция).

Оба метода проводятся путем иммуноферментного анализа, представляют собой количественное определение ХгА крови. В наборах DAKO и ED используются плазма крови (сыворотка крови), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) или гепариновая плазма. Для определения ХгА в наборах ED и DAKO применяются разные единицы измерения: нмоль/л и Ед/л соответственно. Согласно данным компаний производителей референсные значения для ED и DAKO составляют 0-3 нмоль/л и 2-18 Ед/л соответственно .

Референсные значения для ED рассчитывались на основе 97,5 процентиля для образцов, собранных у 120 доноров крови (60 мужчин и 60 женщин в возрасте 20-65 лет). Ожидаемый диапазон референсных значений ХгА составил 0-3 нмоль/л. Расчеты были выполнены в соответствии с правилами Consensus Standards for Medical Testing: NCCLS EP17 – A . К сожалению, мы не смогли получить данные о методиках расчета референсных диапазонов для ХгА компании DAKO.

В урологии ХгА применяется для определения НЭД, главным образом, при раке предстательной железы (РПЖ). Повышенные значения данного маркера могут свидетельствовать о присутствии нейроэндокринных клеток в ткани ПЖ . Обнаружение НЭД диктует необходимость назначения патогенетической терапии, включая аналоги соматостатина . В ходе наших предыдущих исследований возникла проблема интерпретации (согласования) значений ХгА, определенных разными тест-системами, что вело к диагностическим ошибкам. . Поэтому, целью нашей работы стало сравнение показателей ХгА, определенных тест-системами DAKO и ED при различных заболеваниях предстательной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего в исследование было включено 304 мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), хроническим простатитом, простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) низкой степени, ПИН высокой степени, локализованным РПЖ (ЛРПЖ), местнорапрострененным РПЖ (МРРПЖ), кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ). Также была набрана контрольная группа здоровых мужчин. У 113 пациентов мы смогли определить ХгА двумя тест-системами. Кроме того, всем пациентам были выполнены клинический и биохимический анализы крови для выявления сопутствующих патологических процессов, а также определен уровень простатспецифического антигена (ПСА) сыворотки крови. С учетом анамнеза у пациентов исключали заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, онкологические процессы, неконтролируемую артериальную гипертензию, предшествующие хирургические манипуляции на органах мочевой системы. При обнаружении указанных заболеваний пациенты в исследование не включались.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам исследования мы получили явно завышенные показатели при различных заболеваниях ПЖ при использовании тестсистемы DAKO по сравнению с ED (табл. 1).

В группе больных, где уровень ХгА определялся с помощью ED, повышенный ХгА (ХгА≥ 3 нмоль/л) был выявлен у 5 пациентов КРРПЖ и у 1 – с ЛРПЖ, тогда как в группе, где использовалась тест-система DAKO превышение верхней границы нормы (18 Ед/л) было определено 34 пациента, в том числе у 6 мужчин контрольной группы.

С чем связанно такое несоответствие? Первый возможный ответ – это погрешности технологий определения ХгА. Второй причиной может быть несоответствие референсных значений той или иной тест-системы. Таким образом, мы столкнулись со сложностями интерпретации значений сывороточного ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica.

Таблица 1. Число больных с повышенным уровнем ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica при заболеваниях предстательной железы

Заболевание n Превышение референсных значений
ED: >3 нмоль/л DAKO: >18 Ед/л
Контрольная группа 29 0 6
ДГПЖ 3 0 0
Хронический простатит 8 0 1
ПИН низкой степени 9 0 1
ПИН высокой степени 5 0 1
ЛРПЖ 24 1 9
МРРПЖ 7 0 3
КРРПЖ 28 5 13
ВСЕГО пациентов 113

Для определения диагностической ценности двух тест-систем нами был проведен сравнительный многофакторный математический анализ показателей ХгА при различных заболеваниях ПЖ. Были приняты следующие обозначения: ХгА D – для измерений в тест-системе компании DAKO, ХгА E – для EuroDiagnostica. Все пациенты были разделены на следующие группы: контрольную, в которую вошли здоровые мужчины и еще 7 групп с различными заболеваниями ПЖ. Всего были проанализированы данные 113 мужчин, из которых 29 – составили контрольную группу.

С целью формирования статистических моделей для имеющихся данных был проведен их предварительный анализ. В первую очередь это касалось контрольной группы, которую можно рассматривать как однородную совокупность наблюдений. В таблице 2 представлены оценки первых моментов (среднего μ и стандарта σ) и коэффициента вариации σ/μ, а также результаты проверки гипотезы о том, что для имеющихся данных применимо нормальное распределение. В последнем случае использовались критерий асимметрии (равенство нулю нормированного 3-го центрального момента) и критерий эксцесса (равенство определенному значению нормированного 4-го центрального момента) и 1% значение уровня значимости.

Из этого можно сделать вывод о том, что:

1. Измерения маркеров XгA E и XгA D осуществляются в пропорциональных единицах (похожие значения коэффициента вариации σ/μ), т.е. ни одно из этих измерений не имеет явных преимуществ с точки зрения точности.

2. Для измерений XгA E и XгA D нет предпосылок принять гипотезу о нормальном распределении, поэтому требуется осторожность при использовании методов, ориентированных на эту модель данных.

Несмотря на то, что в обеих тест-системах анализируется одна и та же характеристика, сомнения относительно согласованности формируемых измерений привели к желанию исследовать статистическую зависимость значений ХгА. В соответствии со сделанным замечанием об осторожности использования нормального распределения для исследования зависимости использовался критерий хи-квадрат для таблицы сопряженности 5×5 . Получившиеся статистические значения приведены в таблице 3, где для 1% уровня значимости указан результат принятия гипотезы о независимости измерений XгA E и XгA D.

Из данной таблицы следует, что между маркерами XгA E и XгA D есть ярко выраженная связь и она не маскируется ошибками измерений. Интересно, что аналогичный анализ для ПСА и XгA E, а также для ПСА и XгA D показал, что гипотеза о независимости может быть принята (табл. 3), что свидетельствует о том, что XгA E и XгA D являются иными, специфическими характеристиками процессов, протекающих в организме пациентов, нежели чем ПСА.

Таблица 2. Статистический анализ (μ, σ, σ/μ) значений ХгА мужчин контрольной группы

Маркер μ σ σ/μ Гипотеза о нормальности распределения
Критерий асимметрии Критерий эксцесса
XгA E 1,31 0,59 45% Отвергается Принимается
XгA D 14,70 7,12 48% Отвергается Отвергается

Таблица 3. Статистическая зависимость значений ХгА (DAKO и Euro-Diagnostica) и ПСА

Пара
маркеров
χ2
16
Гипотеза
о независимости
XгA E, ПСА 21,90 Принимается
XгA D, ПСА 21,30 Принимается
XгA E, XгA D 125,67 Отвергается

Рис. 1. Линейная зависимость значений XrA (DAKO и Euro-Diagnostica)

Для нашего исследования более важным, чем установление наличия зависимости, является описание закона этой зависимости. Визуальный анализ рисунка 1 позволяет выдвинуть предположение о том, что связь значений измерений маркеров, как для контрольной группы, так и в остальных случаях можно описать как линейную.

Таким образом, приходим к задаче линейного регрессионного анализа , решение которой дает следующую модель зависимости:

XгA D=3,73243 + 8,03766•XгA E + εD. (уравнение 1).

Понятно, что совершенно аналогично можно построить регрессию XгA E по XгA D, а именно:

XгA E= – 0,25827 + 0,11287•XгA D + εE. (уравнение 2).

Оценки для квадратичного отклонения ошибки ε принимают соответственно значения 4,66641 для εD и 0,55298 для εE. О степени адекватности построенных регрессионных моделей можно судить по значению так называемого коэффициента детерминации R2 – доли дисперсии прогнозируемой переменной (например, в уравнении 1 – это ХгА D), объясняемой рассматриваемой моделью зависимости (в уравнении 1 – это формула 3,73243+8,03766•ХгА E). Значения R2 обычно представляются в процентах и считается, что для подходящих, хорошо подобранных моделей R2 >50%. Оценка R2 строится с помощью выборочной дисперсии прогнозируемой переменной (в уравнении 1 – это ХгА D) и выборочной дисперсии ошибки представления (в уравнении 1 – это оценка дисперсии εD). При анализе зависимости результатов измерений различными тест-системами получаем значение R2=91%, что говорит о приемлемости выбранной модели линейной зависимости. Заметим, что для рассматриваемой линейной регрессии коэффициент детерминации равен квадрату обычного коэффициента корреляции ρ для ХгА E и ХгА D, т.е. ϱ=√R2=0.95.

Воспользуемся установленной связью между двумя способами измерения ХгА и согласуем результаты по референсным значениям. Имеющаяся контрольная выборка позволяет оценить процентили распределения значений маркера. Соответствующие значения даны в таблице 4.

Строки таблицы привязаны к элементам вариационного ряда для контрольной выборки, по этой причине значения процентов не кратны 10 и имеют не совсем привычный вид. Значение ХгА E =2,99 для 97% (в последней строке таблицы) не противоречит референсным значениям 0-3, поэтому может быть принято за базовое.

Таблица 4. Пороговые значения ХгА для тест-систем DAKO и Euro-Diagnostica

Таблица 5. Число больных с повышенным уровнем ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica согласно регламентным и согласованным значениям

Заболевание n Регламентные референсные значения Согласованные
референсные значения
ED: >3 нмоль/л DAKO: >18 Ед/л DAKO: >28 Ед/л
Контрольная группа 29 0 6 2
ДГПЖ 3 0 0 0
Хронический простатит 8 0 1 0
ПИН низкой степени 9 0 1 0
ПИН высокой степени 5 0 1 0
ЛРПЖ 24 1 9 3
МРРПЖ 7 0 3 0
КРРПЖ 28 5 13 5
ВСЕГО пациентов 113 6 34 10

На основании соотношений в уравнениях 1 и 2 получаем, что средние значения ХгА D и ХгА E при заданных параметрах ХгА E и ХгА D можно вычислить по следующим формулам:

При согласовании референсных значений (0-3 нмоль/л – для ХгA E и 0-28 Ед/л – для ХгA D) получаем данные, представленные в таблице 5.

ВЫВОДЫ

Исходя из полученных данных, следует отметить:

  • Официальное референсное значение верхнего уровня ХгА, заявленное DAKO, недостаточно точно и ведет к гипердиагностике НЭД при заболеваниях предстательной железы. Это в определенной мере объясняет противоречивость литературных данных о частоте повышения ХгА уровня крови у больных РПЖ.
  • Математически-скорректированный показатель верхней границы ХгА при использовании тест-системы DAKO равен 28 Ед/л.
  • Выявленная зависимость позволит улучшить диагностику НЭД РПЖ и скорректировать результаты исследований, полученных ранее при использовании тест-системы DAKO.

ЛИТЕРАТУРА

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *