Меропенем отзывы

Форма выпуска и состав

Меронем выпускают в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного (в/в) введения: от белого до светло-желтого цвета (по 500 мг в стеклянных флаконах вместимостью 10 и 20 мл, по 10 флаконов в картонных пачках с контролем первого вскрытия; по 1000 мг в стеклянных флаконах вместимостью 30 мл, по 10 флаконов в картонных пачках с контролем первого вскрытия).

Действующее вещество: меропенема тригидрат, в 1 флаконе в пересчете на безводный меропенем – 500 или 1000 мг.

Вспомогательный компонент: безводный натрия карбонат.

Фармакологические свойства

Меронем показал эффективность в качестве монотерапии или в комбинации с другими противомикробными агентами при лечении у детей и взрослых инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Легкость проникновения через клеточную стенку бактерий, высокий уровень стабильности практически ко всем бета-лактамазам и значительная аффинность к белкам, связывающим пенициллин (ПСБ), обусловливают мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий.

Бактерицидные концентрации обычно такие же, как и МПК. Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности, и эти тесты могут выполняться обычными рутинными методами. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергично с различными антибиотиками. Было показано in vitro и in vivo, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Антибактериальный спектр меропенема, определяемый in vitro, включает в себя практически все клинически значимые грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

К препарату устойчивы Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллин-резистентные стафилококки.

Фармакодинамика

Меропенем является антибиотиком, относящимся к классу карбапенемов. Он применяется парентерально и характеризуется относительной устойчивостью к дегидропептидазе-1 (ДГП-1). При его использовании отсутствует необходимость в дополнительном введении ингибитора ДГП-1.

Бактерицидное действие меропенема объясняется его влиянием на синтез клеточной стенки бактерий. Повышенная бактерицидная активность данного вещества в отношении широкого спектра анаэробных и аэробных микроорганизмов обусловлена высокой способностью меропенема проникать через стенку бактериальных клеток, высокой степенью стабильности активного компонента Меронема к большинству р-лактамаз и существенной аффинностью к разнообразным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ).

выработка бета-лактамаз, способствующих гидролизу карбапенемов, нарушение проницаемости клеточных стенок грамотрицательных бактерий вследствие синтеза поринов, интенсификация механизмов эффлюкса, снижение сродства к целевым ПСБ. В качестве критериев чувствительности к меропенему, основанных на фармакокинетике Меронема и на корреляции микробиологических и клинических данных, рекомендуются исключительно МИК и диаметр зоны, которые определяются индивидуально для соответствующих возбудителей.

Чувствительными к меропенему считаются микроорганизмы с диаметром зоны более 14 мм, промежуточная чувствительность бактерий к Меронему наблюдается при диаметре зоны 12–13 мм, а резистентными к Меронему являются микроорганизмы с диаметром зоны 11 мм и менее.

В Европейском Союзе приняты следующие пороговые значения МИК меропенема в отношении различных патогенных бактерий в клинических условиях:

Штаммы, для которых МИК оказывается выше порога чувствительности, крайне редки либо не обнаруживаются в настоящее время. Выявление такого штамма требует повторного проведения теста на МИК. При подтвержденном результате штамм передается в справочную лабораторию, где он считается резистентным до получения полностью подтвержденного клинического эффекта, касающегося его.

Чувствительность к меропенему определяется посредством стандартных методов, а результаты исследований интерпретируются в соответствии с локальными руководствами. Эффективность Меронема в отношении того или иного патогенна подтверждается руководствами по антибактериальной терапии и опытом клинического применения.

Чувствительными к меропенему считаются следующие микроорганизмы:

  • грамотрицательные анаэробы: Prevotella disiens, Prevotella bivia, Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis;
  • грамположительные анаэробы: род Peptostreptococcus (включая magnus, P. anaerobius, P. micros), Peptoniphilus asaccharolyticus, Clostridium perfringens;
  • грамотрицательные аэробы: Serratia marcescens, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Haemophilus influenzae;
  • грамположительные аэробы: Streptococcus pyogenes группы А, Streptococcus agalactiae группы В, Streptococcus pneumoniae, группа Streptococcus milleri (S. intermedius, S. constellatus, S. anginosus), Enterococcus faecalis, семейство Staphylococcus (метициллинчувствительные штаммы), включая Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный штамм).

Для следующих патогенных микроорганизмов актуальна проблема приобретенной резистентности:

  • грамотрицательные аэробы: Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, род Acinetobacter;
  • грамположительные аэробы: Enterococcus faecium.

Фармакокинетика

Распределение

В/в введение в течение 30 мин одной дозы препарата здоровым добровольцам приводит к созданию Cmax, равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г. Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы ни для Cmax, ни для AUC.

Более того, наблюдалось уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г. В/в болюсная инъекция в течение 5 мин одной дозы Меронема здоровым добровольцам приводит к достижению Cmax, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г. Связывание с белками плазмы примерно 2 %.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий. Через 6 ч после в/в введения 500 мг уровень меропенема в плазме снижается до значений 1 мкг/мл и менее. При многократном введении доз с интервалом в 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не происходит.

Метаболизм и выведение

Примерно 70 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительная. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл поддерживается в течение 5 ч после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме и моче. У пациентов с нормальной функцией почек T1/2 составляет примерно 1 ч. Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры Меронема у детей такие же, как и у взрослых. T1/2 меропенема у детей до 2 лет — приблизительно 1.5-2.3 ч, и наблюдается линейная фармакокинетика в диапазоне доз 10-40 мг/кг. Исследования фармакокинетики препарата у больных с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина.

У таких больных необходима корректировка дозы. Исследования фармакокинетики препарата у пожилых пациентов показали снижение клиренса меропенема, которое коррелировало со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом. Исследования фармакокинетики препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Противопоказания

Лечение следующих серьёзных инфекций у детей и взрослых, вызванных одним или несколькими чувствительными к препарату возбудителями:

  • пневмонии (в том числе госпитальные);
  • инфекции брюшной полости;
  • септицемия;
  • менингит;
  • гинекологические инфекции (такие как эндометрит и воспалительные заболевания тазовых органов);
  • инфекции мочевыделительной системы;
  • инфекции кожи и мягких тканей;
  • эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых больных с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении, в качестве монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами, аминогликозидами, цефалоспоринами или полусинтетическими пенициллинами.

Повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация

Клиническая безопасность Меронема при беременности не устанавливалась. Экспериментальные исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Меронем не следует применять при беременности, если только потенциальная польза от его применения не оправдывает возможный риск для плода.

В каждом случае препарат необходимо применять под прямым наблюдением врача. Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Меронем не следует применять в период лактации (грудного вскармливания), если только потенциальная польза от его применения не оправдывает возможный риск для ребенка.

Взрослым и детям старше 3 месяцев Меронем назначают для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний (в качестве монопрепарата или в комбинации с другими противомикробными средствами):

  • Инфекции брюшной полости;
  • Инфекции мочевыводящей системы;
  • Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, включая эндометрит;
  • Септицемия;
  • Менингит;
  • Инфекции кожи и ее структур.

В качестве монопрепарата или в комбинации с противогрибковыми/противовирусными средствами Меронем назначают для эмпирической терапии взрослым с предполагаемой инфекцией, сопровождающейся симптомами фебрильной нейтропении.

Абсолютные:

  • Детский возраст до 3 месяцев;
  • Выраженная гиперчувствительность (тяжелые кожные или анафилактические реакции) к любому антибактериальному препарату с бета-лактамной структурой, т.е. к цефалоспоринам и/или пенициллинам;
  • Указания в анамнезе на повышенную чувствительность к меропенему либо другим средствам из группы карбапенемов.

Относительные (необходимо соблюдать особую осторожность в связи с риском развития осложнений):

  • Наличие жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диареи), особенно у пациентов, страдающих колитами;
  • Одновременное применение потенциально нефротоксичных препаратов.

Во время беременности/лактации Меронем может быть назначен только если ожидаемая польза от терапии превышает возможные риски для плода/ребенка.

Режим дозирования

Взрослым режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуют следующие суточные дозы. При лечении пневмонии, инфекций мочевыделительной системы, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза), инфекций кожи и мягких тканей — 500 мг в/в каждые 8 ч.

При лечении госпитальных пневмоний, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии — 1 г в/в каждые 8 ч. При лечении менингита — 2 г в/в каждые 8 ч. У пациентов с нарушениями функции почек при клиренсе креатинина менее 51 мл/мин дозы должны быть уменьшены следующим образом.

Клиренс креатинина (мл/мин) Доза на основе единицы дозы (500 мг или 1 г или 2 г) Частота введения 50-26 одна единица дозы каждые 12 ч 25-10 половина единицы дозы каждые 12 ч {amp}lt;10 половина единицы дозы каждые 24 ч

Меропенем выводится при гемодиализе, в связи с чем, если требуется продолжение лечения, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме. Опыт применения Меронема у больных, подвергающихся перитонеальному диализу, ограничен.

У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в корректировке дозы. У пожилых больных с нормальной функцией почек или КК более 50 мл/мин не требуется корректировать дозу. Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозы как у взрослых. При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Передозировка

Меронем вводится внутривенно в виде болюсной инъекции в течение как минимум 5 минут либо в виде инфузии в течение 15-30 минут.

Для болюсных в/в инъекций Меронем разводят стерильной инъекционной водой (на 250 мг меропенема – 5 мл воды).

Для в/в инфузий Меронем разводят с одной из следующих инфузионных жидкостей (в количестве 50-200 мл): 5 или 10% раствор декстрозы, 2,5 или 10% раствор маннитола, 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы с 0,225% раствором натрия хлорида, 5% раствор декстрозы с 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствор декстрозы с 0,02% раствором натрия гидрокарбоната, 5% раствор декстрозы с 0,15% раствором калия хлорида.

При разведении следует соблюдать стандартные правила асептики, перед введением – встряхивать разведенный раствор. Меронем нельзя спешивать или добавлять к другим препаратам. Все флаконы предназначены для однократного применения.

Дозы и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от вида возбудителя, тяжести течения заболевания и общего состояния пациента.

Рекомендуемые дозы для взрослых:

  • Пневмония, гинекологические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кожи и ее структур: по 500 мг внутривенно каждые 8 часов;
  • Перитонит, септицемия, нозокомиальная пневмония, подозрение на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении: по 1000 мг внутривенно каждые 8 часов;
  • Менингит: по 2000 мг каждые 8 часов.

Рекомендуемые дозы для взрослых пациентов с нарушениями функции почек в зависимости от клиренса креатинина (КК):

  • КК 26-50: 1 доза каждые 12 часов;
  • КК 10-25: ½ дозы каждые 12 часов;
  • КК менее 10: ½ дозы каждые 24 часа.

Действующее вещество Меронема выводится при гемодиализе. По этой причине в случае длительного лечения, для восстановления эффективной концентрации меропенема в плазме крови рекомендуется вводить назначенную врачом дозу по завершении процедуры гемодиализа.

Опыта применения Меронема при лечении больных, находящихся на перитонеальном диализе, нет.

Детям в возрасте от 3 месяцев до 12 лет препарат вводят внутривенно каждые 8 часов в дозе 10-20 мг/кг в зависимости от состояния ребенка, типа инфекции, чувствительности возбудителя и тяжести течения заболевания.

Детям с массой тела более 50 кг назначают дозы для взрослых.

Рекомендуемая доза при менингите составляет 40 мг на килограмм массы тела каждые 8 часов.

Опыта применения Меронема у детей с нарушениями функции почек и печени нет.

Во время лечения Меронемом возможна случайная передозировка, особенно у больных с дисфункциями почек. В этом случае назначается симптоматическая терапия. В нормальном состоянии препарат быстро выводится через почки. У пациентов с дисфункциями почек меропенем и его метаболит эффективно элиминируются из организма посредством гемодиализа.

Согласно отзывам, Меронем – эффективное лекарственное средство, хорошо зарекомендовавшее себя при тяжелом течении таких заболеваний, как хирургический сепсис, внегоспитальные инфекции, перитонит, пиелонефрит, сопровождающийся развитием уросепсиса, гнойный менингит. Для препарата характерны высокая биодоступность, широкий спектр действия, незначительные побочные реакции и минимальная резистентность микроорганизмов, поэтому Меронем часто используется в отделениях интенсивной терапии и реанимации.

Имеются сообщения о том, что препарат успешно применялся при крайне тяжелых случаях бактериального менингита у новорожденных, когда проведенная ранее антибиотикотерапия с применением аминогликозидов, фторхинолонов или цефалоспоринов III поколения не дала нужного результата. Также у детей отсутствовали токсические эффекты.

Многим больным не нравится высокая стоимость препарата, однако его цена за весь курс лечения оказывается значительно ниже стоимости курса его аналога Тиенама.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с почечными нарушениями гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболиты.

Правила приготовления и введения раствора

Меронем следует вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин. Для в/в болюсных инъекций Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), что обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл. Для в/в инфузий Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций или совместимой инфузионной жидкостью и затем ещё разводить (до 50-200 мл) совместимой инфузионной жидкостью.

15 % калия хлорида для в/в инфузий; маннитол 2.5 % или 10 % для в/в инфузий. Меронем не следует смешивать с растворами, содержащими другие препараты. Перед употреблением разведенный раствор следует встряхнуть. Все флаконы одноразового использования. При разведении Меронема должны применяться стандартные правила асептики.

Побочное действие

Во время клинических испытаний сообщалось о следующих побочных эффектах: Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; обратимое повышение в крови уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ и ЛДГ по отдельности или в комбинации. Со стороны системы кроветворения: обратимые тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения.

У некоторых пациентов возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса. Дерматологические реакции: зуд, сыпь, крапивница. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, парестезии. Аллергические реакции: в отдельных случаях — ангионевротический отек, анафилактические реакции.

В целом Меронем переносится пациентами хорошо, отмены терапии побочные эффекты требуют редко.

Возможные нежелательные реакции:

  • Система кроветворения: часто – тромбоцитоз; нечасто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения; очень редко – гемолитическая анемия;
  • Желудочно-кишечный тракт: часто – повышение активности печеночных трансаминаз, диарея, тошнота и/или рвота, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы; нечасто – запор* и холестатический гепатит*; очень редко – псевдомембранозный колит;
  • Нервная система: нечасто – парестезия, головная боль, бессонница*, повышенная возбудимость*, тревожность*, обморок*, депрессия*, галлюцинации*; редко – судороги;
  • Иммунная система: очень редко – проявления анафилаксии, ангионевротический отек;
  • Сердечно-сосудистая система: нечасто – тромбоэмболия ветвей легочной артерии*, брадикардия*, тахикардия*, снижение или повышение артериального давления*, сердечная недостаточность*, инфаркт миокарда*, остановка сердца*;
  • Почки и мочевыводящая система: нечасто – повышение концентрации мочевины и креатинина в крови;
  • Кожа и подкожная клетчатка: нечасто – кожный зуд, сыпь и крапивница; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз;
  • Дыхательная система: нечасто – диспноэ*;
  • Прочие: часто – местные реакции (боль, воспаление, тромбофлебит в месте введения Меронема); редко – кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, вагинальный кандидоз.

* Причинно-следственная связь этих побочных эффектов с применением Меронема не установлена.

Особые указания

Опыт применения Меронема у детей с первичным/вторичным иммунодефицитом, а также нейтропенией отсутствует.

Лечение пациентов с заболеваниями печени следует проводить под тщательным контролем концентрации билирубина и активности трансаминаз.

В связи с вероятностью избыточного роста нечувствительных микроорганизмов во время терапии необходимо наблюдение за состоянием пациента.

При применении Меронема в качестве монопрепарата при лечении пациентов, находящихся в критическом состоянии, у которых выявлена или подозревается инфекция нижних дыхательных путей, вызываемая Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярно проводить тесты на чувствительность.

В редких случаях Меронем способствует развитию псевдомембранозного колита, который по тяжести течения может варьировать от легкой до угрожающей жизни формы. Важно помнить о риске возникновения псевдомембранозного колита при появлении диареи на фоне приема препарата.

Следует учитывать вероятность развития перекрестных аллергических реакций между Меронемом и цефалоспоринами, пенициллинами, бета-лактамными антибиотиками. Имеются сообщения о редких случаях развития серьезных реакций гиперчувствительности к меропенему, в том числе с фатальным исходом. По этой причине перед назначением данного препарата необходимо собрать тщательный анамнез пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибактериальным средствам.

Меронем не рекомендуется применять при инфекционных заболеваниях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком.

Влияние препарата на скорость реакций человека и его способность к концентрации внимания не изучалось. Однако следует учитывать вероятность развития таких побочных эффектов, как парестезии, головная боль, судороги.

Несмотря на то, что о реакциях повышенной чувствительности при введении Меронема сообщалось редко, он должен с осторожностью использоваться у пациентов, имеющих в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. Применение Меронема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем уровня трансаминаз и билирубина.

Как и в случае с другими антибиотиками, возможен преобладающий рост нечувствительных микроорганизмов, и поэтому необходим постоянный мониторинг каждого пациента. Применение при инфекциях, вызванных метициллинорезистентным стафилококком, не рекомендуется. Псевдомембранозный колит наблюдается при применении практически всех антибиотиков и может варьировать по интенсивности от легких до угрожающих жизни форм.

Поэтому антибиотики должны назначаться с осторожностью лицам с желудочно-кишечными жалобами, особенно пациентам с колитами. Важно иметь в виду диагноз «псевдомембранозный колит» в случае развития диареи на фоне приема антибиотика. Хотя исследования показали, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками, тем не менее необходимо иметь в виду и другие причины.

Как и в случае других антибиотиков, при использовании меропенема в качестве монотерапии у критически больных пациентов с известной или подозреваемой инфекцией нижних отделов дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя. Совместное введение Меронема с потенциально нефротоксичными препаратами должно рассматриваться с осторожностью.

Использование в педиатрии

Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес. Опыт применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или вторичным иммунодефицитом недостаточен. Опыт применения Меронема у детей с нарушением функции печени и почек ограничен.

Применение при беременности и лактации

Безопасность использования Меронема у беременных женщин недостаточно изучена. Эксперименты на животных показали отсутствие какого-либо неблагоприятного воздействия на развивающийся плод. Меронем нельзя применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза лечения для матери оказывается существенно выше вероятных рисков для плода. Во всех случаях лекарственное средство принимают исключительно под контролем специалиста.

Известно, что меропенем выделяется с грудным молоком. Препарат не назначают в период грудного вскармливания. Однако если лечение в период лактации необходимо по жизненно важным показаниям для матери, следует либо отменить Меронем, либо отказаться от грудного вскармливания.

Лекарственное взаимодействие

Согласно инструкции, Меронем не рекомендуется применять одновременно с препаратами вальпроевой кислоты.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме. Так как эффективность и длительность действия Меронема без пробенецида являются адекватными, совместное введение пробенецида с Меронемом не рекомендуется.

Возможное влияние Меронема на метаболизм и связывание с белками других препаратов не изучалось. Однако, учитывая низкое связывание меропенема с белками плазмы (около 2 %), можно предположить, что взаимодействия с другими препаратами быть не должно. Меронем вводили во время приема других препаратов, при этом не было отмечено каких-либо неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Однако специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях нет.

Сроки и условия хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30 °C. Рекомендуется для в/в инъекций и инфузий применять свежеприготовленный раствор Меронема, однако разведенный Меронем сохраняет удовлетворительную эффективность при хранении при комнатной температуре (не выше 25 °C) или в холодильнике (при 4 °C) в сроки, указанные в таблице.

Растворитель Сохранение р-ром стабильности при 15-25 °C Сохранение р-ром стабильности при 4 °C вода д/инъекций 8 ч 48 ч 0.9 % р-р натрия хлорида 8 ч 48 ч 5 % р-р глюкозы 3 ч 14 ч 5 % р-р глюкозы с 0.225 % р-ром натрия хлорида 3 ч 14 ч 5 % р-р глюкозы с 0.9 % р-ром натрия хлорида 3 ч 14 ч 5 % р-р глюкозы с 0.15 % р-ром калия хлорида 3 ч 14 ч 2.5 % или 10 % р-р маннитола для в/в инфузий 3 ч 14 ч 10 % р-р глюкозы 2 ч 8 ч 5 % р-р глюкозы c 0.02 % р-ром натрия бикарбоната для в/в инъекций 2 ч 8 ч

Раствор Меронема нельзя замораживать.

Хранить при температуре до 30ºС в месте, недоступном для детей. Не замораживать.

Срок годности – 4 года.

Разведенный Меронем также некоторое время сохраняет свою эффективность.

Тип растворителя: время хранения в холодильнике (4ºС)/ время хранения при комнатной температуре (15-25ºС):

Внешние ссылки

Бета-лактамные антибактериальные препараты, прочие (J01D)

Цефалоспорины первого поколения

Цефалексин • Цефалоридин* • Цефалотин • Цефазолин • Цефадроксил • Цефазедон • Цефатризин • Цефапирин* • Цефрадин* • Цефацетрил* • Цефроксадин* • Цефтезол

Цефалоспорины второго поколения

Цефокситин • Цефуроксим • Цефамандол • Цефаклор • Цефотетан* • Цефоницид • Цефотиам* • Лоракарбеф • Цефметазол* • Цефпрозил • Цефоранид

Цефалоспорины третьего поколения

Цефотаксим • Цефтазидим • Цефсулодин* • Цефтриаксон • Цефменоксим • Латамоксеф • Цефтизоксим* • Цефиксим • Цефодизим* • Цефетамет • Цефпирамид* • Цефоперазон • Цефподоксим* • Цефтибутен • Цефдинир • Цефдиторен
Цефоперазон в комбинации с другими препаратами: «Сульперазон» (цефоперазон сульбактам)

Цефалоспорины четвёртого поколения

Цефепим • Цефпиром*

Монобактамы

Азтреонам

Карбапенемы

Меропенем • Эртапенем
Имипенем в комбинации с ферментным ингибитором: «Тиенам» (имипенем циластатин)

Данные по лекарственным препаратам приведены в соответствии с реестром зарегистрированных ЛС и ТКФС от 15.10.2008 (* — препарат изъят из оборота)
Поиск по базе данных ЛС. ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора РФ (28.10.2008). Проверено 6 ноября 2008.

Архив

МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Сокращенное изложение

S. Ragnar Norrby, K. L. Faulkner, P. A. Newell
Infectious Diseases in Clinical Practice 1997;6(5):291-303

Введение

Kарбапенемы являются бета-лактамными антибиотиками с ультрашироким спектром антибактериальной активности, которая включает большинство клинически важных аэробных и анаэробных бактерий. Это свойство делает их особенно полезными для эмпирического лечения первой линии серьезных инфекций у госпитализированных пациентов, где микроорганизм, вызвавший инфекцию, неизвестен или подозревают резистентность (устойчивость).

На сегодняшний день имеются в наличии два карбапенема. Имипенем/циластатин используют в клинической практике уже более 10 лет. Меропенем становится доступным во все возрастающем числе стран. Эти антибиотики сохраняют свою активность против растущего числа бактериальных штаммов, которые вырабатывают бета-лактамазы. Оба препарата сходны по эффективности, но они обладают различными структурными, физико-химическими, фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, что может иметь важное значение для их клинического применения. Эта статья посвящена обзору указанных различий и исследует клинический опыт использования обоих препаратов, причем особое внимание уделяется дозировке и вопросам безопасности.

Антибактериальная активность и спектр действия

Химическая структура и механизм действия. Отличие в химической структуре между меропенемом и имипенемом обеспечивает стабильность меропенема к почечной дегидропептидазеы-I и усиливает его активность против Pseudomonas aeruginosa.

Активность in vitro. Меропенем и имипенем имеют очень широкий антибактериальный спектр, и подавляющее число патогенов чувствительны к обоим антибиотикам. Однако активность меропенема против грамотрицательных аэробов и анаэробов в 2–16 раз выше, чем активность имипенема, тогда как последний воздействует в 2–4 раза сильнее меропенема на некоторые грамположительные микроорганизмы, а именно стафилококки и энтерококки.

Хотя для пенициллин-устойчивых пневмококков необходимы повышенные значения МИK (минимальной ингибирующей концентрации) меропенема и имипенема, они все же остаются чувствительными к карбапенемам.

Бактериальная резистентность.Резистентность к карбапенемам наблюдалась у очень незначительного числа видов бактерий, даже через несколько лет клинического использования имипенема/циластатина. Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Enterococcus faecium и большинство метициллин-резистентных стафилококков устойчивы к карбапенемам.

Возникновение устойчивости к имипенему во время лечения наблюдали в основном у P. аeruginosa. Меропенем несколько более активен против этого микроорганизма in vitro и, что интересно, остается активным против некоторых имипенем-устойчивых штаммов. Меропенем также показал активность in vitro против Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, микроорганизма, который обычно считают резистентным к имипенему.

Имипенем и меропенем существенно не разрушаются под действием ТЕМ-энзима, который переносится плазмидами (часто выявляют у видов Enterobacteriacea), включая так называемые бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), распространенность которых увеличивается и которые обуславливают резистентность к цефалоспоринам. Kроме того, на карбапенемы не влияют хромосомные бета-лактамазы, которые часто выявляют у видов Enterobacter, Serratia marcescens и Pseudomonas.

Kлиническое использование карбапенемов

Благодаря ультраширокому спектру бактерицидной активности карбапенемов этими препаратами можно проводить эмпирическую монотерапию при серьезных инфекциях, в частности в инфицированных пациентов, госпитализированных в палаты интенсивного лечения, особенно с госпитальными инфекциями нижних отделов дыхательных путей; пациентов с менингитом или сепсисом, вызванным внутрибрюшной инфекцией; и лихорадящих больных с нейтропенией. В дополнение к этому активность карбапенемов против микроорганизмов, устойчивых к бета-лактамам или другим классам антибиотиков, означает, что эти препараты могут служить терапией второй линии (или терапией переключения).

Для эмпирического лечения серьезных инфекций рекомендуемой суточной дозой меропенема является 1 грамм каждые 8 часов (3 г/день), и большинство больших исследований у госпитализированных пациентов проводили именно с этой дозой (Colardyn F. et al., 1996; Mouton Y. J. et al., 1995; Condon R. E. et al.; 1995; Beme T. V. et al., 1996; Huizinga W. K. J. et al., 1995). Во всех этих исследованиях меропенем достиг степени клинической эффективности, эквивалентной эффективности препаратов сравнения, включая имипенем/циластатин. Средней тяжести/тяжелые инфекции, такие как аппендицит или инфекции нижних отделов дыхательных путей у госпитализированных пациентов (которые не находятся на искусственном дыхании и не пребывают в палате интенсивной терапии), можно лечить более низкой дозой меропенема (0,5 г каждые 8 часов). Рекомендуемой дозой для лечения менингита, где необходимы адекватные уровни препарата в спинномозговой жидкости, является 2 г каждые 8 часов (6 г/день). При лечении менингита 2 г меропенема 3 раза в день переносятся хорошо; следовательно, эта более высокая доза теоретически может использоваться у больных другими серьезными инфекциями как вероятная альтернатива комбинированной терапии.

При тяжелых инфекциях рекомендуемая доза для имипенема/циластатина начинается с 0,5 г каждые 6–8 часов (1,5–2 г/день) для инфекций, где известно, что микроорганизм будет чувствителен к препарату. При других тяжелых или угрожающих жизни инфекциях рекомендуемой является доза 1 г каждые 8 часов (3 г/день) или 1 г каждые 6 часов (4 г/день). Дозы свыше 4 г/день не рекомендуются, поскольку возрастает риск токсического влияния на ЦНС.

В большинстве случаев имипенем/циластатин продемонстрировал хорошую клиническую эффективность. Однако в исследовании Brismar B. et al. (1992) клинический исход у пациентов с тяжелыми внутрибрюшными инфекциями был значительно хуже при применении имипенема/циластатина, чем препарата-сравнения (пиперациллин/тазобактам). В исследовании Norrby S. R. et al. (1993) сообщается о проблеме развития устойчивости к имипенему у P. aeruginosa вследствие того, что доза имипенема/циластатина (0,5 г каждые 6 часов) была, вероятно, слишком низкой, поскольку концентрации, превышающие МИK для этого патогена, поддерживались лишь 2,5 часа.

При наложении МИK90 для избранных клинически важных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов на профили концентрации в плазме меропенема и имипенема, достигнутые после введения внутривенно 1-граммовой дозы, можно видеть, что концентрации в плазме превышают МИK для большинства микроорганизмов на всем интервале дозы; за исключением E. faecalis и P. аeruginosa. Для имипенема, в отличие от меропенема, только половина интервала дозы покрывается H. influenzae и P. mirabilis. И наоборот, пенициллин-устойчивые пневмококки покрыты на весь период имипенемом, но только на 5–6 часов меропенемом.

Результаты двух исследований (Solomkin J. S. et al. 1990; Cometta A. et al., 1994), где 0,5 г имипенема/циластатина вводили каждые 6 часов, свидетельствуют, что доза имипенема/циластатина 2 г/день не всегда может быть достаточной для пациентов с серьезными инфекциями, вызванными грамотрицательными бактериями.

Более низкие дозы карбапенемов (1,5–2 г/день) могут использоваться при серьезных инфекциях, где чувствительность болезнетворных микроорганизмов была определена после первых нескольких дней эмпирической терапии. Такие же дозы пригодны для первичного лечения больных инфекциями, вызванными патогенами известной чувствительности, или в случае некритического заболевания. Клинический опыт свидетельствует, что для лечения инфекций средней тяжести, например, у пациентов с инфекциями нижних отделов дыхательных путей, не находящихся на искусственном дыхании, внутрибрюшных инфекций средней тяжести, инфекций кожи и мягких тканей или инфекций мочевыводящих путей дозы меропенема 1,5 г/день столь же эффективны, как и дозы имипенема/циластатина 1,5–2 г/день.

Болюсное назначение карбапенемов. В большинстве случаев карбапенемы вводятся с помощью внутривенной инфузии. Однако в некоторых клинических ситуациях будет полезной или удобной возможность вводить препарат в небольшом объеме жидкости или быстро, например, в случае профилактического лечения перед проведением хирургического вмешательства по поводу гнойных инфекций, у пациентов с избытком жидкости в организме, при левожелудочковой или почечной недостаточности и у многих больных с серьезными заболеваниями в палатах интенсивной терапии. Болюсное введение также дает возможность потенциального лечения в домашних условиях у пациентов с нейтропенией или муковисцидозом. Введение имипенема/циластатина с помощью болюсной инъекции невозможно вследствие химической нерастворимости препарата, тогда как внутривенное болюсное введение меропенема, по данным исследований в взрослых и детей (Mouton Y. J. et al., 1995; Huizinga W. K. J. et al.; 1995; Schuler D. et al., 1995; Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995), переносилось хорошо.

Использование карбапенемов у лихорадящих пациентов с нейтропенией.Высокая степень смертности и заболеваемости от инфекций у этих пациентов, особенно в случаях выраженной или длительной нейтропении, требует быстрой оценки ситуации и своевременного начала эмпирического лечения антибиотиками широкого спектра. Традиционно использовали двойные и тройные комбинации препаратов, но карбапенемы дают возможность проводить эмпирическую монотерапию.

На сегодняшний день еще не было опубликовано прямых сравнений меропенема и имипенема/циластатина при фебрильной нейтропении. Однако большое исследование меропенема (1 г каждые 8 часов) среди более 1000 пациентов с выраженной нейтропенией, проводившееся под руководством Европейской организации исследований и лечения рака (Cometta A. et al., 1996), показало эквивалентную эффективность комбинации цефтазидим плюс амикацин (общий успех: 56% — меропенем; 52% — цефтазидим плюс амикацин). Смертность вследствие инфекции была относительно низкой (1,6% — меропенем; 2,7% — цефтазидим плюс амикацин). В целом результаты подтверждают, что эмпирическая монотерапия меропенемом является реальной возможностью лечения лихорадки у раковых больных с гранулоцитопенией. Об аналогичном клиническом успехе сообщали в исследовании Meropenem Study Group of London (1995), в котором непосредственно сравнивали эмпирическую монотерапию меропенемом (44%) с терапией цефтазидимом (41%) у 304 пациентов с выраженной нейтропенией.

Можно предположить, что при эмпирическом лечении лихорадки у пациентов с выраженной нейтропенией нужно использовать высокие дозы карбапенемов (1 г каждые 8 часов для меропенема; 1 г каждые 8 или 6 часов для имипенема/циластатина). Это объясняется тем, что пациенты лишены природных защитных механизмов.

Использование карбапенемов при менингите. меропенем используют при менингите благодаря хорошей переносимости и отсутствии нежелательных реакций со стороны ЦНС. При таких показаниях для достижения эффективных концентраций антибиотика в СМЖ нужны высокие дозы. На сегодняшний день три больших исследования продемонстрировали высокую степень эффективности, хорошую переносимость меропенема и отсутствие нежелательных реакций со стороны ЦНС в клинической практике при менингите у взрослых и детей (Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995). С другой стороны, комбинация имипенем/циластатин не показана для лечения больных менингитом и в высоких дозах может вызывать судороги в этой группе пациентов: в исследовании Wong V. K. et al. (1991) наблюдали высокую частоту судорог — у 7 (33%) из 21 пациента.

Опыт использования карбапенемов в педиатрии

Рандомизированные сравнительные исследования среди более чем 1000 младенцев и детей продемонстрировали, что меропенем является таким же эффективным и хорошо переносимым, как цефотаксим и цефтриаксон при лечении менингита, и таким же эффективным, как комбинированная схема на основе цефотаксима при лечении различных других инфекций, не связанных с ЦНС (Bradley J. S. et al., 1996). Ныне меропенем показан для использования у детей старше 3 месяцев в большинстве стран, где препарат был разрешен к применению.

В США имипенем/циластатин не показан для лечения инфекций у детей младше 12 лет, хотя в других странах препарат можно использовать у детей старше 3 месяцев. На сегодняшний день больших педиатрических исследований имипенема/циластатина опубликовано не было, но Nalin и Jacobsen (1987) сообщили о своем опыте лечения 61 ребенка: у 9 пациентов (15%) появились судороги (как побочный эффект препарата), хотя у 6 из них судороги наблюдались еще до начала введения препарата.

Ни один карбапенем не показан для применения у новорожденных, и данных об эффективности меропенема в наличии нет. Фармакокинетическое исследование, выполненное для меропенема у новорожденных, продемонстрировало повышенный объем распределения и более низкую скорость выведения, что объясняется физиологическими особенностями этой группы пациентов. Единственными хорошо переносимыми дозами у исследуемых новорожденных оказались дозы 10, 20 и 40 мг/кг.

Две недавние статьи сообщили об опыте использования имипенема у новорожденных. В ретроспективном несравнительном наблюдении Stuart et al. (1995) сообщили свои данные о 80 новорожденных. Судороги возникли только у 2 пациентов, оба из которых имели в анамнезе указание на судороги до лечения. Однако в исследовании 53 новорожденных (Scharf J. et al., 1994), судороги наблюдались у 6 пациентов, а патологические изменения на электроэнцефалограмме были зафиксированы у 10 других пациентов.

Переносимость

Карбапенемы обычно переносятся хорошо. Ограничением для назначения этих препаратов, как и для всех бета-лактамов, является токсическое влияние на ЦНС и способность вызывать судороги. Соотношение уровней терапевтический/токсический отличается между разными препаратами того же класса, и способность меропенема вызывать судороги гораздо ниже, чем у комбинации имипенем/циластатин. Считают, что это является следствием отличий в боковой цепи и аффинности препаратов к рецептору гамма-аминомасляной кислоты. Проблемы судорог при использовании имипенема/циластатина часто можно избежать, ограничивая его дозу (максимум 4 г/день) и не назначая его пациентам высокого риска, особенно пациентам с нарушением функции почек и/или расстройствами ЦНС в анамнезе, а также пациентам с инфекцией, вызванной Pseudomonas aeruginosa. Однако судороги могут возникать даже при дозах менее 4 г/день. В одном исследовании пациентов с тяжелой пневмонией (Fink M. P. et al., 1994) имипенем/циластатин, который назначали в дозе 1 г каждые 8 часов, ассоциировался с 6% частотой судорог, а частота клинического ответа на лечение (56%) была ниже наблюдаемой при использовании препарата-сравнения ципрофлоксацина (69%).

Другие исследования при использовании имипенема/циластатина также отметили проблемы с переносимостью со стороны ЦНС (Winston D. J.et al., 1991; Rolston K. V. et al., 1992). В частности, в исследовании Winston et al. (1991) дозу имипенема/циластатина пришлось снизить с 4 г/день до 2 г/день вследствие недопустимо высокой частоты судорог (10,3%). И наоборот, доза меропенема до 6 г/день назначалась пациентам с менингитом (2 г 3 раза в день взрослым и 40 мг/кг три раза в день детям < 50 кг) и при этом не отмечали увеличения риска судорог по сравнению с цефалоспоринами (Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995).

Ограничивает ли дозу карбапенема переносимость его пациентом? Дозы имипенема свыше 4 г/день не рекомендуются вследствие существенного риска возникновения судорог (дозу нужно снижать у пациентов с нарушением функции почек). Пациентами группы риска являются пожилые пациенты, больные с расстройствами ЦНС в анамнезе, а также пациенты с псевдомонадной инфекцией. В противовес этому, меропенем в дозе до 6 г/день (2 г три раза в день) назначали больным менингитом; у них отмечали частоту судорог, аналогичную таковой в группе сравнения с цефалоспорином (Klugman K. P. et al., 1995). Высокие дозы, которые использовали в этих исследованиях при менингите, могут быть полезными при других угрожающих жизни инфекциях.

Еще одной проблемой переносимости являются тошнота и рвота. В исследовании нейтропенических пациентов Winston et al. (1991) отметили, что тошнота возникала чаще при применении имипенема/циластатина (у 17% пациентов, получавших 1 г каждые 6 часов, и у 8% пациентов, получавших 0,5 г каждые 6 часов), чем в группе сравнения (цефоперазон или цефтазидим в комбинации с пиперациллином).

В некоторых исследованиях из-за проблем с побочными действиями со стороны желудочно-кишечного тракта время инфузии имипенема-циластатина приходилось увеличивать до 1 часа и более. Эти побочные эффекты, связанные с дозой и скоростью вливания, представляли существенную проблему при введении этого препарата в нескольких исследованиях у больных с нейтропенией (Wang C. et al., 1985). В одном из самых крупных исследований имипенема/циластатина (Freifeld et al., 1995) сравнивали имипенем/циластатин (4 г/день) с цефтазидимом у лихорадящих пациентов с нейтропенией. Оба антибиотика были эффективными, но лечение имипенемом/циластатином осложнялось существенно более сильным токсическим влиянием на ЖKТ, проявлявшимся тошнотой/рвотой и диареей. Авторы отметили, что высокая доза имипенема/циластатина была избрана с целью достижения максимального терапевтического эффекта, но при этом возникала проблема с тошнотой, которая была дозозависимой и которую не удавалось полностью устранить путем замедления скорости инфузии. Также сообщалось о возникновении тошноты/рвоты при назначении имипенема/циластатина (1,5–2 г/день) пациентам без нейтропении (Norwegian Study Group, 1987; Mandell L. A. et al., 1993).

Переносимость меропенема со стороны ЖKТ не представляет существенной проблемы. В большом исследовании EORTC у лихорадящих пациентов с нейтропенией (Cometta A. et al., 1996) меропенем вводили на протяжении 20–30 минут, при этом наблюдалась очень низкая частота возникновения тошноты, рвоты и диареи.

Нет данных о влиянии нарушения функции почек на переносимость препарата, но дозу препарата нужно снижать в соответствии с клиренсом креатинина. Однако при использовании имипенема/циластатина нарушение функции почек ассоциировалось с возрастанием риска судорог (Calandra G. et al., 1988).

Анализ изменений биохимических и гематологических параметров в клинических исследованиях меропенема не показал каких-либо выраженных влияний. В прямых сравнительных исследованиях частота отклонений в лабораторных показателях при назначении меропенема была сходной с возникшей при назначении имипенема/циластатина. Kак и при использовании других бета-лактамов, повышение трансаминаз было самым частым лабораторным изменением, которое выявляли при назначении меропенема, но изменения уровней этих печеночных ферментов обычно были обратимыми и не имели никакого клинического значения. Хотя некоторые бета-лактамы ассоциировались с возникновением склонности к кровотечению, а также к изменению протромбинового времени, частичного тромбопластинового времени и снижению количества тромбоцитов, доступные данные не свидетельствуют о каком-либо неблагоприятном эффекте меропенема на форменные элементы крови или свертываемость.

Выводы

За последние 10 лет имипенем/циластатин определил роль карбапенемов как эффективной монотерапии широкого спектра при серьезных бактериальных инфекциях. Основных нежелательных эффектов имипенема/циластатина, а именно токсического влияния на ЦНС и побочных реакций со стороны ЖKТ, можно избежать, ограничивая его использование у определенных пациентов и преобразуя способ введения. Меропенем, новый препарат в этом классе антибиотиков, переносится лучше и, поэтому он расширил использование карбапенемов для лечения менингитов и позволил увеличивать дозы до 6 г/день. В то время когда возрастает беспокойство относительно устойчивости к антибиотикам, активность карбапенемов остается очень высокой.

Підготував Богдан Борис

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *